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　　FGFRs是目前研究较多的受体酪氨酸激酶家族之一ღღღღ✿。FGFRs的家族成员众多ღღღღ✿，虽然它们与疾病的相关性还有很多未知ღღღღ✿，但目前的研究已经证明ღღღღ✿，FGFRs的过度表达或过度激活与多种肿瘤ღღღღ✿、骨骼系统疾病ღღღღ✿、关节炎等疾病都相关ღღღღ✿。

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员ღღღღ✿，RTKs是一大类酶联受体ღღღღ✿，参与胚胎及成年组织中各种生理反应的动态平衡ღღღღ✿。在癌变过程中ღღღღ✿，由于RTKs异常或致癌基因激活而导致肿瘤细胞增生和抗凋亡ღღღღ✿，因此具有致癌成瘾的癌细胞对相应的RTKs抑制剂非常敏感ღღღღ✿。FGFRs作为RTKs超家族的一员ღღღღ✿，几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFRs畸变ღღღღ✿，发生率较高的癌症有尿路上皮癌ღღღღ✿、胆管癌ღღღღ✿、乳腺癌ღღღღ✿、子宫内膜癌ღღღღ✿、鳞状上皮癌等ღღღღ✿；同时丫头你忍忍我开始动了ღღღღ✿，在肺癌ღღღღ✿、肝癌凯发K8娱乐平台游戏下载ღღღღ✿、乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFRs的异常激活[1]ღღღღ✿。因此ღღღღ✿，FGFRs成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一ღღღღ✿。

　　FGFRs家族包括以下类型ღღღღ✿：FGFR1ღღღღ✿、FGFR2ღღღღ✿、FGFR3和FGFR4ღღღღ✿。它们均由胞外区ღღღღ✿、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成凯发K8娱乐平台游戏下载ღღღღ✿。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构（D1-D3）ღღღღ✿，D1区具有自抑制功能丫头你忍忍我开始动了ღღღღ✿，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合ღღღღ✿。FGFR1ღღღღ✿、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接ღღღღ✿，产生FGFRb或FGFRc两种亚型ღღღღ✿，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性ღღღღ✿。FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAG）的协助下结合FGFRsღღღღ✿，引起了FGFRs二聚化ღღღღ✿，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化ღღღღ✿；活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2ღღღღ✿，其底物再激活下游的MEK/MAPKღღღღ✿、PI3K/AKTღღღღ✿、PKC丫头你忍忍我开始动了ღღღღ✿、STATS等信号通路[3]ღღღღ✿。

　　2ღღღღ✿、受体亚型ღღღღ✿：研究药物可能存在抑制多种亚型的情况ღღღღ✿，其中抑制FGFR1的药物15个ღღღღ✿，抑制FGFR2的药物14个ღღღღ✿，抑制FGFR3的药物13个ღღღღ✿，抑制FGFR4的药物7个ღღღღ✿。

　　3ღღღღ✿、适应症ღღღღ✿：研究数量最多的适应症依次为晚期实体瘤10个ღღღღ✿，胆管癌7个丫头你忍忍我开始动了ღღღღ✿，肝细胞癌5个ღღღღ✿，转移性乳腺癌5个ღღღღ✿，胆道癌3个ღღღღ✿，膀胱癌3个ღღღღ✿，转移性食管癌3个ღღღღ✿，转移性非小细胞肺癌3个ღღღღ✿，转移性胃癌2个ღღღღ✿，转移性膀胱癌2个凯发K8娱乐平台游戏下载ღღღღ✿，非小细胞肺癌2个ღღღღ✿，胃癌2个ღღღღ✿。

　　2019年4月ღღღღ✿，FDA加速批准erdafitinib (Balversaღღღღ✿，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者ღღღღ✿，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者ღღღღ✿。膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤ღღღღ✿，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一ღღღღ✿，其中膀胱尿路上皮癌占比90%以上ღღღღ✿，膀胱鳞状细胞癌占比约3%~7%ღღღღ✿，膀胱腺癌占比小于2%ღღღღ✿。Balversa是首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物ღღღღ✿，它的获批是基于一项2期临床试验 BLC2001 的结果ღღღღ✿：其中87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后客观缓解率（ORR）为32.2%ღღღღ✿，完全缓解（CR）为 2.3%ღღღღ✿，部分缓解（PR）为 29.9%ღღღღ✿。2020年3月ღღღღ✿，杨森公司发起了“一项在患有晚期实体瘤且具有FGFR基因变异的受试者中进行的Erdafitinib II期研究”临床试验ღღღღ✿，为复发低级别胶质瘤患者带来了新的曙光ღღღღ✿。

　　索凡替尼（苏泰达/Sulandaღღღღ✿，surufatinib）是和记黄埔研发ღღღღ✿，用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性ღღღღ✿、进展期非功能性ღღღღ✿、分化良好（G1ღღღღ✿、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤（NET）ღღღღ✿。NET在与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体中形成ღღღღ✿，它可以起源于身体的各个部位ღღღღ✿，最常见于肠道或肺部ღღღღ✿，可以是良性或恶性的ღღღღ✿。索凡替尼是第一个在中国完成试验后ღღღღ✿，扩展到美国进行临床研究的肿瘤候选药物ღღღღ✿，具有抗血管生成和免疫调节双重活性ღღღღ✿，可选择性地抑制与血管内皮生长因子受体（VEGFR）和FGFR相关的酪氨酸激酶活性ღღღღ✿，调节肿瘤相关的巨噬细胞ღღღღ✿，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应丫头你忍忍我开始动了ღღღღ✿。在中国开展的3期SANET-p临床试验中ღღღღ✿，低中级别的晚期非胰腺NET患者接受了索凡替尼或安慰剂的治疗ღღღღ✿，主要终点为无进展生存期（PFS）ღღღღ✿，次要终点包括ORRღღღღ✿、疾病控制率（DCR）ღღღღ✿、到达疾病缓解的时间（TTR）ღღღღ✿、缓解持续时间（DoR）ღღღღ✿、总生存期（OS）ღღღღ✿、安全性及耐受性ღღღღ✿；中期分析表明ღღღღ✿，索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点ღღღღ✿，提前终止研究ღღღღ✿。

　　近期ღღღღ✿，QED Therapeutics和Helsinn Group共同研发的FGFR抑制剂infigratinib（Truseltiq）在FDA获批上市ღღღღ✿，用于已接受过治疗ღღღღ✿、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者ღღღღ✿。CCA是一种起源于肝内和肝外（包括肝门周围和胆道远端）不均匀的胆道上皮恶性肿瘤ღღღღ✿，罕见（约占所有癌症的2%ღღღღ✿，大多数国家发病率低于6/10万）且致死率高ღღღღ✿。此次加速批准是基于一项多中心开放标签单臂II期试验ღღღღ✿，该试验招募了108名既往接受过治疗的（至少接受过1次治疗）ღღღღ✿、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者（99%的患者入组时为转移性IV期）ღღღღ✿，这些患者通过当地或中心实验室检测确定具有FGFR2融合或重排ღღღღ✿；试验结果显示ღღღღ✿，ORR达到23%ღღღღ✿，DOR为5.0个月ღღღღ✿，32%患者的DOR超过6个月ღღღღ✿。这也是继pemigatinib获批后ღღღღ✿，第二款针对胆管癌FGFR2基因融合或重排的靶向药物ღღღღ✿。

　　FGFRs是目前研究较多的受体酪氨酸激酶家族之一凯发K8娱乐平台游戏下载ღღღღ✿。FGFRs的家族成员众多ღღღღ✿，虽然它们与疾病的相关性还有很多未知ღღღღ✿，但目前的研究已经证明ღღღღ✿，FGFRs的过度表达或过度激活与多种肿瘤ღღღღ✿、骨骼系统疾病ღღღღ✿、关节炎等疾病都相关ღღღღ✿。FGFR抑制剂药物作为治疗这些疾病的有效策略ღღღღ✿，近年来其相关研究也飞速发展ღღღღ✿，但与表皮生长因子受体（EGFR）ღღღღ✿、VEGFR家族ღღღღ✿、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族等其它RTKs相比凯发K8娱乐平台游戏下载ღღღღ✿，药物研发相对滞后ღღღღ✿。因此ღღღღ✿，亟待加强靶向选择性强的FGFRs抑制剂的研究ღღღღ✿，尤其小分子抑制剂的研发将是FGFRs抑制剂药物研发的重要方向[4]丫头你忍忍我开始动了ღღღღ✿。天生赢家 一触即发ღღღღ✿。凯发天生赢家官网ღღღღ✿，常备药物ღღღღ✿！k8凯发ღღღღ✿，标靶药物ღღღღ✿！凯发在线ღღღღ✿，凯发k8娱乐官网ღღღღ✿，